Нитазоксанид ингибирует ацетилированный KLF5

BMC Medicine, том 21, номер статьи: 68 (2023) Цитировать эту статью

2889 Доступов

9 Альтметрика

Подробности о метриках

Кастрационно-резистентный рак простаты часто метастазирует в кости, и такие костные метастазы со временем становятся резистентными к доступным методам лечения, что приводит к смерти пациентов. Обогащенный в костях TGF-β играет ключевую роль в развитии костных метастазов. Однако прямое воздействие на TGF-β или его рецепторы оказалось затруднительным при лечении метастазов в кости. Ранее мы обнаружили, что TGF-β индуцирует, а затем зависит от ацетилирования транскрипционного фактора KLF5 по адресу K369, регулирующего множество биологических процессов, включая индукцию ЕМТ, клеточную инвазивность и метастазирование в кости. Таким образом, ацетилированный KLF5 (Ac-KLF5) и его нижестоящие эффекторы являются потенциальными терапевтическими мишенями для лечения индуцированных TGF-β костных метастазов при раке предстательной железы.

Анализ сфероидной инвазии был применен к клеткам рака предстательной железы, экспрессирующим KLF5K369Q, который имитирует Ac-KLF5, для скрининга одобренных FDA в 1987 году препаратов на предмет подавления инвазии. Клетки, экспрессирующие люциферазу и KLF5K369Q, вводили голым мышам через хвостовую артерию для моделирования метастазов в кости. Биолюминесцентная визуализация, микроКТ) и гистологический анализ применялись для мониторинга и оценки метастазов в костях. Секвенирование РНК, биоинформатический и биохимический анализ были использованы для понимания генов, регулируемых нитазоксанидом (NTZ), сигнальных путей и основных механизмов. Связывание NTZ с белками KLF5 оценивали с помощью флуоресцентного титрования, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и анализа кругового дихроизма (КД).

NTZ, противогельминтное средство, было идентифицировано как мощный ингибитор инвазии в ходе скрининговых и проверочных анализов. При костных метастазах, индуцированных KLF5K369Q, NTZ оказывал мощный ингибирующий эффект в профилактическом и терапевтическом режимах. NTZ также ингибировал дифференцировку остеокластов, клеточный процесс, ответственный за метастазирование в кости, индуцированное KLF5K369Q. NTZ ослаблял функцию KLF5K369Q при положительной регуляции 127 генов и отрицательной регуляции 114 генов. Изменения экспрессии некоторых генов были значительно связаны с ухудшением общей выживаемости у пациентов с раком простаты. Одним из таких изменений стала активация MYBL2, который функционально способствует метастазированию в кости при раке простаты. Дополнительные анализы показали, что NTZ связывался с белком KLF5, KLF5K369Q связывался с промотором MYBL2, активируя его транскрипцию, а NTZ ослаблял связывание KLF5K369Q с промотором MYBL2.

NTZ является потенциальным терапевтическим средством при метастазах в кости, индуцированных сигнальной осью TGF-β/Ac-KLF5, при раке простаты и, вероятно, других видах рака.

Отчеты экспертной оценки

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из ведущих причин смертности от рака у мужчин [1]. На начальной стадии РПЖ локализованные опухоли можно успешно лечить хирургическим путем или лучевой терапией, однако примерно у 20–30% пациентов наблюдается рецидив [2]. Хотя пациенты с рецидивом обычно изначально чувствительны к андрогенной депривационной терапии, в конечном итоге у них развивается кастрационный резистентный рак простаты (КРРПЖ) [3]. Большинство КРРПЖ метастазируют, причем около 90% из них метастазируют в кости [4, 5]. Подобно костным метастазам других злокачественных новообразований, метастазы CRPC в кости первоначально реагируют на таргетную терапию, такую ​​как таксаны. Тем не менее, практически у всех из них развивается резистентность к терапии и они становятся неизлечимыми. Для лекарственно-устойчивых костных метастазов доступные методы лечения, такие как деносумаб, золедроновая кислота и бисфосфонаты, могут только облегчить симптомы или заболеваемость и предотвратить или отсрочить события, связанные со скелетом (SRE). Такое лечение существенно не улучшает общую выживаемость пациентов [6, 7]. Поэтому разработка новых и эффективных методов лечения лекарственно-устойчивых метастазов в кости срочно необходима для лечения рака предстательной железы и других типов злокачественных новообразований, при которых развиваются метастазы в кости, включая рак молочной железы, рак легких и множественную миелому.