Нарушение липидного обмена, вызванное возрастом

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 7, Номер статьи: 162 (2022) Цитировать эту статью

7751 Доступов

7 цитат

19 Альтметрика

Подробности о метриках

Эпигенетические изменения и метаболическая дисфункция являются двумя отличительными чертами старения. Однако механизм того, как их взаимодействие регулирует старение, особенно у млекопитающих, остается в значительной степени неизвестным. Здесь мы показываем, что элонгаза жирных кислот ELOVL 2 (Elovl2), ген, эпигенетические изменения которого наиболее тесно коррелируют с прогнозированием возраста, способствует старению, регулируя липидный обмен. Мы применили искусственный интеллект, чтобы предсказать структуру белка ELOVL2 и взаимодействие с его субстратом. Нарушение функции Elovl2 нарушает синтез липидов с увеличением стресса эндоплазматического ретикулума и митохондриальной дисфункции, что приводит к ключевым фенотипам старения как на клеточном, так и на физиологическом уровне. Кроме того, восстановление митохондриальной активности может спасти фенотипы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), вызванные дефицитом Elovl2 в клетках пигментного эпителия сетчатки (RPE) человека; это указывает на консервативный механизм как у человека, так и у мыши. В совокупности мы выявили ось эпигенетического метаболизма, способствующую старению, и проиллюстрировали силу подхода, основанного на искусственном интеллекте, в исследованиях структурных функций.

Старение — это неизбежный жизненный процесс, характеризующийся увеличением уязвимости к болезням, потерей молекулярной точности и прогрессирующим снижением функций тканей и органов.1 Эпигенетические изменения играют ключевую роль в старении, интегрируя сигналы окружающей среды для регулирования экспрессии генов и последующих клеточных процессов.2 ,3,4,5,6 Интегральная взаимосвязь между старением и уровнями метилирования ДНК не была четко описана до недавнего времени,7,8,9,10 Было точно картировано несколько сотен сайтов CpG с уровнями метилирования ДНК, коррелирующими с биологическим возрастом.6,11 Исследования нескольких групп установили признаки метилирования эпигенетической ДНК12, которые могут служить точными «часами» биологического возраста во многих различных типах тканей,13 см. недавний обзор Bell et al.14, некоторые из которых были обнаружены в генах, связанных с метаболизмом, что указывает на тесную связь между ними. связь между эпигенетическими изменениями и метаболизмом при старении.

Elovl2, ген, который выполняет функцию главного контроля синтеза полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и тесно связан с диабетом, демонстрирует наибольшую значимость для старения.4,11,15,16 Статус метилирования ДНК Elovl2 объясняет 70% «эпигенетические часы старения».15 Несколько маркеров CG, включая Elovl2, предсказывают старение в различных тканях15,17 и называются универсальными маркерами биовозраста,15,17 тогда как остальные маркеры обычно тканеспецифичны и имеют меньший вес в прогнозировании старения. Функционально Elovl2 играет незаменимую роль в синтезе ПНЖК, которые имеют решающее значение для ряда биологических процессов. Сообщалось, что концентрация ПНЖК в организме отрицательно коррелирует с возрастом человека, включая как их боковые цепи, так и побочные продукты.18,19 Хотя роль Elovl2 в синтезе ПНЖК была хорошо документирована в предыдущих исследованиях, Влияние дефицита Elovl2 на старение или последующие механизмы, лежащие в основе того, как связанное с возрастом метилирование ДНК Elovl2 способствует старению, остаются неизвестными.

В настоящее время отсутствует структурная информация о белках ELOVL2 и других членов семейства ELOVL. Это ограничивает наше понимание последующего механизма физиолокальной функции ELOVL2. Недавние впечатляющие достижения в предсказании трехмерной структуры белков на основе искусственного интеллекта открыли новую эру в изучении биологии и медицины, обеспечив возможность быстрого прогнозирования структуры белков и открыв огромный потенциал для функциональных исследований.20,21 Мы применили этот подход для прогнозирования и понимания ELOVL2 и его взаимодействия. с субстратами и получить представление о его функциях.

Мы также пришли к выводу, что снижение экспрессии Elovl2 способствует старению за счет нарушения баланса липидного обмена в ЭР и митохондриях. С одной стороны, Elvol2 локализован в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), где ПНЖК имеют удлиненную форму. С другой стороны, митохондрии являются основным местом деградации липидов, где происходит окисление жирных кислот. Оба они играют важную роль в липидном обмене и старении. Здесь мы показываем, что недостаток Elovl2 приводит к снижению синтеза ПНЖК и накоплению коротких жирных кислот, включая предшественников ПНЖК, в ЭР, изменяя энергетический метаболизм митохондрий и приводя к хроническому стрессу ЭР и дисфункции митохондрий. Эти изменения способствовали фенотипам старения, включая истощение стволовых клеток, снижение когнитивных функций, дегенерацию сетчатки и непереносимость глюкозы. Мы также применили этот механизм на модели клеток RPE человека и наблюдали фенотип спасения. В этой статье мы выявили ось эпигенетического метаболизма, способствующую старению, и проиллюстрировали силу подхода, основанного на искусственном интеллекте, в исследованиях структурных функций.