Снижение поглощения митохондриального кальция макрофагами является основным фактором воспаления.

Природное старение (2023 г.)Цитировать эту статью

261 Доступов

37 Альтметрика

Подробности о метриках

Митохондриальная дисфункция связана с возрастным воспалением или воспалением, но лежащие в ее основе механизмы еще не изучены. Анализ 700 транскриптомов крови человека выявил явные признаки возрастного воспаления низкой степени тяжести. Среди изменений в митохондриальных компонентах мы обнаружили, что экспрессия митохондриального унипортера кальция (MCU) и его регуляторной субъединицы MICU1, генов, центральных для передачи сигналов митохондриального Ca2+ (mCa2+), обратно коррелирует с возрастом. Действительно, способность поглощения mCa2+ мышиными макрофагами значительно снижается с возрастом. Мы показываем, что как в макрофагах человека, так и в мышиных макрофагах снижение поглощения mCa2+ усиливает цитозольные колебания Ca2+ и усиливает активацию нижележащего ядерного фактора каппа B, который играет центральную роль в воспалении. Наши результаты указывают на то, что митохондриальный унипортерный комплекс кальция является краеугольным камнем молекулярного аппарата, который связывает возрастные изменения в физиологии митохондрий с системным возрастным воспалением, опосредованным макрофагами. Полученные данные открывают захватывающую возможность того, что восстановление способности поглощения mCa2+ в тканевых макрофагах может уменьшить воспаление определенных органов и облегчить возрастные состояния, такие как нейродегенеративные и кардиометаболические заболевания.

Воспаление широко признано ключевым фактором старения1,2. Возрастное хроническое воспалительное состояние низкой степени тяжести способствует повреждению тканей, поэтому этот процесс называется воспалением. Этиология воспаления не ясна, но считается, что оно связано с увеличением исходной воспалительной продукции иммунных клеток, о чем свидетельствуют более высокие уровни цитокинов и других маркеров воспаления в крови пожилых людей3,4,5,6. Воспалительные стимулы могут возникать из нескольких источников: патогенов, резидентных микробиомов, воспалительных сигналов, связанных с повреждением тканей, и даже спонтанной продукции воспалительных молекул стареющими клетками7,8,9. Миелоидные клетки иммунной системы, такие как макрофаги и нейтрофилы, играют центральную роль в воспалении и могут способствовать воспалению.

Макрофаги присутствуют в каждой системе органов и действуют как сторожевые клетки, контролирующие окружающую среду на предмет инфекции или повреждения10,11,12. Экспрессия воспалительных генов в макрофагах представляет собой строго регулируемый процесс с множеством контрольных точек. Семейство димерных транскрипционных факторов ядерного фактора каппа B (NF-κB) играет эволюционно консервативную и центральную роль в экспрессии воспалительных генов13,14. Многие исследования указали на влияние NF-κB на воспаление15,16,17,18. Анализ возрастных изменений экспрессии генов в тканях человека и мыши выявил путь NF-κB как наиболее тесно связанный путь транскрипции со старением15. Было также обнаружено, что секреция высоких уровней провоспалительных цитокинов в двух разных мышиных моделях ускоренного старения зависит от аномальной активации NF-κB17. Эти исследования предполагают, что в основе воспаления лежит пониженный порог активации NF-κB, но как это происходит, не понятно. Многие положительные и отрицательные сигнальные элементы контролируют активацию NF-κB13. Среди этих регуляторных контрольных точек ядерная транслокация и транскрипционная активность NF-κB также контролируются цитозольной передачей сигналов Ca2+ (cCa2+)19,20,21,22.

Ca2+ является вездесущим и важным вторичным мессенджером в клеточной биологии23. Повышение уровня cCa2+ запускает приток Ca2+ в митохондриальный матрикс через митохондриальный кальциевый унипортер (MCU), Ca2+-селективный ионный канал, который находится во внутренней мембране митохондрий24,25,26,27,28,29,30. Внешняя мембрана митохондрий пориста для ионов, но внутренняя мембрана имеет мембранный потенциал покоя от -160 мВ до -200 мВ относительно цитозоля24,31. MICU1 (ссылки 32,33) и MICU2 (ссылки 34), EF-рука, содержащая Ca2+-чувствительные регуляторные субъединицы MCU, взаимодействуют непосредственно с MCU в межмембранном пространстве. Структурные исследования подтверждают мнение о том, что взаимодействия MCU-MICU1-MICU2 имеют переключающую чувствительность к [Ca2+], обеспечивая быстрое поглощение mCa2+, когда цитозольный [Ca2+] увеличивается за пределами диапазона покоя ~ 10–100 нМ35,36,37 ,38. Поскольку митохондриальный матрикс содержит множество метаболических ферментов, которые регулируются Ca2+, передача сигналов mCa2+ внутри матрикса оказывает глубокое влияние на физиологию и метаболизм митохондрий29,39,40. Клетки иммунной системы позвоночных используют передачу сигналов Ca2+ для немедленного и раннего ответа на антигенные и воспалительные стимулы — повышение уровня cCa2+ регулирует активацию как врожденных, так и адаптивных иммунных клеток41. Недавно мы обнаружили, что передача сигналов mCa2+ действует как электрометаболический переключатель, стимулирующий опосредованное макрофагами уничтожение фагосом42. Этот процесс включает в себя быстрое двухступенчатое реле Ca2+ для удовлетворения биоэнергетических потребностей фагосомального уничтожения. Кроме того, недавние сообщения подтвердили роль MCU и mCa2+ в поляризации макрофагов43,44, защите хозяина42,45 и гомеостазе тканей46,47,48. Таким образом, mCa2+ становится центральным узлом врожденного иммунитета и воспалительных реакций. Здесь мы сообщаем об удивительном открытии, что способность макрофагов поглощать mCa2+ прогрессивно снижается с возрастом, и это является основным фактором воспаления.